化学物質による健康障害を予防するため、リスク評価を行なう必要があります。化学物質の使用者に対する疫学調査から得る有害性情報はリスク評価にとって非常に有用です。しかし、詳細な有害性情報（毒性のメカニズムなど）を得るため、動物実験を行わなければならない場合が多くあります。

毒性メカニズムの解明の一環として、体内でどの因子が毒性発現に関与しているかを解析します。その際、種々の因子（代謝酵素、受容体など）の遺伝子を欠損させたノックアウトマウスが利用されています。例えば、ベンゼンばく露による細胞毒性と遺伝毒性は野生型の方がCYP2E1ノックアウトマウスより強く、CYP2E1はベンゼンの遺伝毒性や発がん性の原因となる代謝を一義的に支配していることが明らかにされました。

化学物質に対する感受性には個人差があり、その原因の一つは遺伝子多型です。この多型によって、遺伝子産物であるタンパク質の発現量や活性が大きく変わり、化学物質の体内代謝や毒性に大きく影響を与えることがあります。ゲノム解析の結果、哺乳類小動物とヒトは多くの遺伝子を共有していることが判明しました。ヒト相当遺伝子がノックアウトされた動物はヒトの遺伝子多型のモデルとなり、化学物質の毒性発現における遺伝子多型の影響を解明するのに有力なツールの一つです。

哺乳類小動物はヒトと類似した生理機能を持っています。適当な動物を使用した実験から、ヒトに利用可能な情報が得られます。一方で、動物はヒトと異なる生理機能も持っているので、動物実験の結果はそのままヒトに応用することはできません。そのため、動物実験からヒトへ外挿する時、種差と個体差の不確実性係数が適用されています。　正確な種差の解明には動物とヒトの両方の材料を用いた研究が必要ですが、ヒトの組織を使用する研究は倫理的に困難です。しかし、最近、ヒトの遺伝子を導入した動物（遺伝子ノックイン動物）が開発されました。このような動物の使用により、化学物質の毒性発現における種々のヒト遺伝子の役割の解明が容易となります。

遺伝子ノックアウトまたはノックイン動物の使用は、化学物質の毒性のエンドポイントとメカニズムを同時に評価できる利点を持っています。毒性発現のメカニズム解明は化学物質リスク評価の高度化につながり、また、中毒の予防や治療にも重要です。


参考文献

Nakajima T, Wang RS, Ito Y et al. A Review of Hazardous Chemical Toxicity Studies Utilizing Genetically-Modified Animals--Their Applications for Risk Assessment. Industrial Health 43 (4), 2005.